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癌细胞如何在缺氧环境下继续疯狂生长

时间:2014-02-08 09:35来源:生物谷 作者:网络 点击:
近日,来自俄亥俄州立大学的研究人员通过研究揭示了一种新型的分子路径,该分子路径可以使得癌细胞在氧气含量较低(缺氧状况)的肿瘤组织中依然存活生长,这对于开发逆转缺氧相关

  近日,来自俄亥俄州立大学的研究人员通过研究揭示了一种新型的分子路径,该分子路径可以使得癌细胞在氧气含量较低(缺氧状况)的肿瘤组织中依然存活生长,这对于开发逆转缺氧相关路径从而来抑制肿瘤生长的新型制剂提供了新的思路,相关研究成果刊登于国际著名杂志Cell Metabolism上。

  文章中,研究者揭示了癌细胞如何使用氨基酸-谷氨酰胺,其是一种在血液中常见的游离氨基酸;低于正常氧气含量水平时,健康的细胞会大量使用谷氨酰胺来产生能量,其中有很少量的谷氨酰胺转化成为脂肪酸和脂质。

  但当氧气含量在生长中的肿瘤中下降时,缺氧状况就会激活一种名为HIF1的基因,从而开启一种路径,这种路径并不会将谷氨酰胺转化成能量,而会合成细胞增殖所需的脂质;Nicholas Denko博士指出,谷氨酰胺的代谢是抗癌疗法的一个新型靶点,肿瘤细胞需要谷氨酰胺来生长,因此我们必须尽快鉴别出阻断谷氨酰胺代谢的药物从而抑制肿瘤生长;然而完全阻断谷氨酰胺代谢的药物往往会带来有害的副作用,因为谷氨酰胺也是一种重要的神经递质。

  这项研究中研究者的研究结果包括:1)揭示了缺氧状况可以激活基因HIF1的表达,从而导致酶类OGDH2被破坏,该酶类对于利用谷氨酰胺产生能量非常关键;2)当酶类OGDH2缺失,癌细胞就会利用谷氨酰胺产生柠檬酸盐,从而产生脂质;3)逆转缺氧路径或许可以有效抑制肿瘤的发展。

  最后研究者表示,他们可以通过修饰这种缺氧的谷氨酰胺代谢路径来有效阻断肿瘤的生长,这就为新型抗癌疗法的开发提供了新的思路和希望。

  Hypoxic Regulation of Glutamine Metabolism through HIF1 and SIAH2 Supports Lipid Synthesis that Is Necessary for Tumor Growth

  Ramon C. Sun, Nicholas C. Denko

  Recent reports have identified a phenomenon by which hypoxia shifts glutamine metabolism from oxidation to reductive carboxylation. We now identify the mechanism by which HIF-1 activation results in a dramatic reduction in the activity of the key mitochondrial enzyme complex α ketoglutarate dehydrogenase (αKGDH). HIF-1 activation promotes SIAH2 targeted ubiquitination and proteolysis of the 48 kDa splice variant of the E1 subunit of the αKGDH complex (OGDH2). Knockdown of SIAH2 or mutation of the ubiquitinated lysine residue on OGDH2 (336KA) reverses the hypoxic drop in αKGDH activity, stimulates glutamine oxidation, and reduces glutamine-dependent lipid synthesis. 336KA OGDH2-expressing cells require exogenous lipids or citrate for growth in hypoxia in vitro and fail to grow as model tumors in immunodeficient mice. Reversal of hypoxic mitochondrial function may provide a target for the development of next-generation anticancer agents targeting tumor metabolism.

(责任编辑:donggua)
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